图1：人须部假性毛囊炎临床表现

角蛋白75（KRT75），原名角蛋白6HF（K6HF），表达在毛囊伴层细胞和毛干的髓质，对维持细胞内的角蛋白中间纤维网络的完整性具有很重要的作用。KRT75发生突变会引起细胞中间丝网络结构，从而引起毛发的整体表型。已有研究表明KRT75的杂合突变（A12T和E337K），与须部假性毛囊炎和毛发生长初期松发综合征（loose anagen hair syndrome）相关。已有的转基因突变小鼠（Krt75^tm1Der）表达KRT75的一个三碱基缺失突变（N159del），导致小鼠的毛干出现类似于须部假性毛囊炎的异常表型，模拟角蛋白突变造成的毛发的表性异常（图2）¹。

图2：须部假性毛囊炎小鼠模型，突变Krt75导致的改变最终表现为毛干结构改变和断裂，突变小鼠外观表现鼠毛不光滑。

利用该模型对突变的表皮干细胞实施靶向转录抑制，修复其表皮构建能力，结果突变特异性的shRNA能够在体内抑制突变Krt75-N159del的表达，且对其他同源性较高的角蛋白基因的表达未造成显著的影响。重构皮肤后再生的毛发其毛干表型得到了明显的改善和修复²。
二. 瓦迪侏儒症(Walt Disney dwarfism)
又称为骨发育异常老年样皮肤（Gerodermia osteodysplastica，GO），是遗传性皮肤松弛症的一种，主要累及皮肤、骨骼、肺间质和其他结缔组织。突变基因为Gorab。临床表现包括：(1)皮肤皱纹增多，面部、腹部、四肢的皮肤松弛；(2)骨量减少、骨质疏松，颧骨、上颌骨发育不全，下颌前突，脊柱后侧凸；(3)其他表现：心肺异常，胎儿宫内发育迟缓，眼距窄，耳朵和牙齿发育异常等（图3）^{3, 4}。
 

图3：GO患者临床表现  A、B皮肤松弛， C下颌前突，D脊柱后凸等。

GO小鼠模型采用基因打靶的方法敲除了Gorab基因，纯合子小鼠在围产期死亡，杂合子能正常生长到成年。Gorab基因敲除小鼠纯合子在胚胎18.5天正常脊柱弯曲消失，头圆，口鼻部突出等颅面部畸形，四肢短，腹部膨隆，皮肤褶皱减少，表皮发亮，腹侧面皮肤紧绷。Gorab敲除小鼠组织病理表型与人类GO（gerodermia osteodysplastica）症的临床症状涉及的组织结构基本一致，皮肤、软骨/骨、肺、骨骼肌等组织均有异常改变，与GO症病人的病理改变相似（图4）。该模型由中国医学科学院医学实验动物研究所，比较医学中心基因工程平台构建并保存。

1. Chen J, K. Jaeger, Z. Den, et al. Mice expressing a mutant Krt75(K6hf) allele develop hair and nail defects resembling pachyonychia congenital. J Invest Dermatol, 2008 128,:270-279.
2. Liu Y, Snedecor ER, Zhang X, et al. Correction of hair shaft defects through Allele-Specific silencing of mutant Krt75[J]. J Invest Dermatol, 2016 Jan;136(1):45-51.
3. Rajab A, Kornak U, Budde BS, et al. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman. Am J Med Genet A. 2008 Apr 15;146A(8):965-76.
4. Al-Dosari M, Alkuraya FS. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations. Am J Med Genet A. 2009 Oct;149A(10):2093-8.
5. Liu Y, Snedecor ER, Choi YJ, et al. Gorab is required for dermal condensate cells to respond to hedgehog signals during hair follicle morphogenesis. J Invest Dermatol, 2016 Feb;136(2):378-86.